Autophagy (Self Eating) pada Penyakit Metabolik, Fokus pada Terjadinya Resistensi Insulin dan Diabetes Mellitus Tipe 2 (DMT2)

Insulin merupakan salah satu hormon anabolik mayor yang diproduksi oleh sel Pankreas dan berguna dalam keseimbangan kadar glukosa darah dan metabolisme protein dan lemak. Pengikatan insulin dengan reseptor transmembran distimulasi oleh aktivitas intrinsic tyrosin kinase receptor, yang mana akan memfosforilasi protein target seperti insulin receptor substrat 1-4 untuk menginduksi dua jalur mayor yaitu jalur pembentukan PI3K dan jalur mitogen activated protein kinase. Seseorang dengan resistensi insulin memiliki kadar insulin dalam plasma yang tinggi sebagai hasil dari peningkatan produksi insulin yang diperlukan untuk mengkompensasi kebutuhan insulin relatif di hepar, jaringan adiposa, dan jaringan otot. Resistensi insulin dikaitkan dengan peningkatan berat badan, jarang olahraga, penuaan, inflamasi, diabetes melitus tipe 2 dan penyakit kardiovaskuler.

Fakta bahwa respon terhadap insulin dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti akumulasi lipid, peningkatan produksi reactive okxygen species, inflamasi, stress pada retikulum endoplasma, dan pergantian (turnover) mitokondria menunjukkan adanya respon insulin dan jalur autophagy. Selama kekurangan nutrisi glukagon menyebabkan peningkatan regulasi autophagy, sedangkan pada kondisi kelebihan status gizi akan menyebabkan downregulation melalui insulin signalling. Penurunan autophagy dikaitkan dengan penurunan insulin signalling dan peningkatan ER stress. Defisiensi autophagy selektif di sel pankreas menunjukkan penurunan konversi dari LC3I menjadi LC3II , akumulasi P62, dan penumpukan agregat protein dalam sitosol dari sel. Pada kondisi diet tinggi lemak akan terjadi penurunan tingkat autophagy basal diikuti dengan akumulasi organel- organel sel yang rusak, terutama menurunnya fungsi mitokondria sehingga memunculkan peningkatan reactive oxygen species dan penurunan sekresi insulin yang distimulasi oleh glukosa.

Dengan pertimbangan bahwa kondisi hiperinsulinemia dapat menurunkan autophagy dan dengan turunnya autophagy dapat mengganggu proses insulin signalling, jelas bahwa autophagy dan insulin signalling berkontribusi dalam mekanisme umpan balik keseimbangan kadar insulin. Dasar molekular untuk untuk umpan balik ini adalah insulin signalling-mediated activation dari mTORC1 selama ketersediaan substrat masih memadai dan mTORC1 akan menghambat insulin signalling selama ketersediaan substrat menurun. Meskipun autophagy juga dapat melindungi fungsi sel pankreas, proses autophagy yang berlebihan juga terlibat dalam kematian sel pankreas dalam kondisi khusus (4).

Referensi :

• Goossens G. The role of adipose tissue dysfunction in the pathogenesis of obesity-related insulin resistance. Physiology Behavior. 2008; 94: 206-218.
• Stienstra R, Haim Y, Riahi Y, Netea M, Rudich A, Leibowitz G. Autophagy in adipose tissue and the beta cell: implications for obesity and diabetes. Diabetologia. 2014; 57: 1505-1516.
• Zhang H, Huang J, Duvel K, Boback B, Wu S, Squillance R, et al. Insulin stimulates adipogenesis through the Akt-TSC2-mTORC1 pathway. Journal of biology and chemistry. 2010; 14: 21-32.
• Jocken J, Goossens G, Blaak E. Targeting adipose tissue lipid metabolism to improve glucose metabolism in cardiometabolic disease. EMJ Diabet. 2014; 2: 73-82