Autophagy (Self Eating) pada Penyakit Metabolik, Fokus pada Peranan Dalam Metabolisme Lemak

Lipid (lemak) memiliki banyak fungsi biologis, yakni menyimpan energi dan berfungsi sebagai komponen membran seluler dan lipoprotein. Hanya saja, kebanyakan bentuk lipid atau lemak merupakan molekul kompleks yang harus menjalani proses metabolisme sebelum digunakan.

Metabolisme lipid adalah sebuah proses rumit dalam tubuh yang melibatkan beberapa tahapan, mulai dari lipid yang dikonsumsi dari makanan atau produksi lipid dalam tubuh, sampai ke degradasi atau transformasi menjadi sejumlah struktur dalam tubuh yang mengandung lipid. Metabolisme lipid memungkinkan organ tubuh untuk menggunakan energi atau menyimpan energi pada adiposa atau lemak tubuh. Organ-organ tubuh, seperti jantung, limpa, otak, dan lainnya, menggunakan energi-energi tersebut supaya tetap berfungsi dengan baik.

Berbeda dengan autophagy, lipophagy adalah suatu proses degradasi lisosomal pada cadangan lipid dan termasuk ke dalam macroautophagy. Target lipophagy adalah cadangan lipid yang dalam hal ini berbentuk lipid droplets (LDs) yang terletak di sitoplasma. Lipid Droplets pada dasarnya adalah suatu organel sel yang tersusun dari inti lipid trigliserid netral dan kolesterol ester yang dibatasi oleh monolayer fosfolipid serta dibungkus oleh suatu selubung protein yang disebut perlipin (PLINs). Ukuran rata- rata LDs berkisar 0,1-10 µm namun pada jaringan lemak ukurannya 10-100 kali lebih besar dari ukuran rata-rata.

Pada proses pemenuhan nutrisi akan lemak maka akan terjadi pelepasan dari beberapa LD yang diperantarai oleh Adipose Trigliserida Lipase (ATGL), Hormone Sensitive Lipase (HSL), dan Monoacylglycerol Lipase (MGL). Namun pada proses pemenuhan nutrisi kronis seperti kondisi puasa dan malnutrisi maka akan terjadi proses lipolisis atau pemecahan sel-sel lemak terutama pada jaringan lemak itu sendiri. Proses lipophagy berperan disini dimana terjadi aktivasi protein kinase A yang menyebabkan fosforilasi dan degradasi proteasomal perlipin-1 (PLIN1). Hal ini menyebabkan pelepasan comparative gene identification-58 (CGI-58) yang kemudian mengaktifkan ATGL dan menginisiasi penghancuran trigliserida. Secara bersamaan inti LD akan dihancurkan oleh enzim lipase. Secara ringkas kondisi puasa akan memulai proses aktivasi dari lipolisis dan autophagy.

Mekanisme yang mengatur lipophagy, khususnya yang terkait dengan bagaimana autophagy selektif mengidentifikasi dan menghancurkan LD masih belum diketahui dengan jelas. Pada proses lipophagy terjadi konsumsi LD oleh autophaghosome sedikiti demi sedikit hingga lengkap dimana kondisi lapar yang timbul dalam jangka waktu yang cepat/akut akan menggunakan LDs untuk mensuplai mitokondria dengan asam lemak untuk ?-oksidasi (penghancuran asam lemak untuk menghasilkan asetil-CoA). Aktivasi lipase menariknya diperlukan untuk suplai asam lemak dari LDs ke mitokondria. Proses autophagy yang timbul dalam skala besar terlibat dalam pergeseran asam lemak yang berasal dari membran sel ke dalam sitoplasma yang mana akan berperan sebagai LDs dan kemudian dimobilisasi ke mitokondria untuk metabolisme oksidatif. Secara lokal akan terbentuk asam lemak bebas yang oleh enzim lipase akan dioksidasi membentuk LD sehingga kadar LD akan tetap seimbang dalam sel walaupun terjadi proses lipophagy.

Referensi :

Komatsu M. Impairment of starvation-induced and constitutive autophagy in Atg7-deficient. Journal cell biology. 2015; 169: 425-434.

Maixter N, Kovsan J, Harman I, Bluher M, Bashan N, Rudich A. Autophagy in adipose tissue. The european journal of obesity. 2012; 5: 710-721.

Singh R, Kaushik S, Wang Y, Xiang Y, Novak I, Komatsu M, et al. Autophagy regulates lipid metabolism. Nature. 2009; 458 (7242): 1131-1135.

Oimet M, Levine B. Autophagy regulates cholesterol efflux from macrophage foam cells via lysosomal acid lipase. Cell metabolic. 2011; 13: 655-667.